Противники в Quake, разнообразно смертоносные. Это не болванчики, отличающиеся друг-от-друга только количеством здоровья и моделью. Это принципиально разные враги. Одни стреляют самонаводящимися снарядами, другие — отскакивающими гранатами, третьи вообще бьют в ближнем бою. По сути, Quake не вписывается в рамки всем знакомого шутера, здесь нет стандартных стреляющих врагов, ну разве что на первом уровне. В мрачном мире Quake вас встречают злобные ротвейлеры, летающие упыри, огры со своими прыгающими гранатами, скачущие чертовые демоны, почти бессмертные зомби, шамблеры с молниями, мерзкие паучки с самонаводками и остальная нежить. А в финале вас ждет легендарный Шаб-Ниггурат.