Сюжет «Головоломки 2» расскажет о том, как Райли Андерсон и её родители переезжают из Миннесоты в Сан-Франциско, где девочка начинает испытывать проблемы с адаптацией к новому месту. Из-за этого в сознании героини появляется ещё одна эмоция — Тревожность, которая встречается с Радостью, Печалью, Страхом, Гневом и Брезгливостью.