Главные роли — выживающего в Америке после глобальной пандемии контрабандиста Джоэла и девочки Элли, обладающей иммунитетом — исполнили Педро Паскаль («Мандалорец», «Нарко») и Белла Рамзи («Игра престолов»). Среди прочих, в первом эпизоде появятся Анна Торв («Охотник за разумом») в образе Тесс, напарницы Джоэла, а также Мерл Дэндридж, сыгравшая Марлин, главу группировки «Цикады». Дэндридж играла ту же самую роль и в оригинальной игре 2013 года.