По штамму каждый день: как и почему вирусы так быстро мутируют

Бета, дельта, омикрон — как происходят мутации вирусов вроде SARS-CoV-2 и что это значит для нас.

Вирусы остаются одними из самых загадочных явлений природы. Почему вирус гриппа мутирует каждый сезон? Почему к одним вирусам у нас развивается стойкий иммунитет, а к другим нет? Из-за чего после каждой новой вакцины возникает новый штамм Covid-19? Эти вопросы звучат очень часто.

Всё это часть одной проблемы — непредсказуемой и малоизученной мутации вирусов. К сожалению, простого ответа на этот вопрос нет, не в последнюю очередь из-за заблуждений о природе вирусов.

Чтобы во всём разобраться, мы рассмотрим, что собой представляют вирусы, как они размножаются и почему происходят мутации. Ну а для начала вспомним несколько важных фактов из биохимии, биологии и теории эволюции, которые помогут не запутаться в тексте.

Главная ошибка, которую можно сделать в случае с вирусами — персонифицировать их. В прошлом вирусные инфекции вызывали смертоносные пандемии — ветряной оспы, испанского гриппа, кори. Это частично объясняет, почему вирусная (и бактериальная) пандемия в культуре часто предстаёт в образе Смерти, старухи с косой, скелета или другой злонамеренной силы.

Вирусы действительно ведут себя непредсказуемо, часто избегая иммунного ответа и вызывая тяжёлые осложнения. Но не стоит присваивать им разумное поведение, планирование и уж тем более хитрость.

Фактически, с самого момента инфицирования организма, вирусы полностью зависимы от носителя и действуют по заложенному в генах алгоритму. Они гораздо пассивнее, чем принято считать. Все мутации и негативные эффекты, которые они вызывают, продиктованы законами эволюции. Разберём, как это происходит.

Для понимания устройства вирусов сперва следует разобрать, что происходит внутри здоровой клетки. Сразу следует оговориться, что биология — в первую очередь, описательная наука. Она изучает жизнь «как есть», порой не имея ответов на вопрос «почему».

На сегодняшний день работу клеток большинства живых организмов обеспечивает слаженная работа гигантской ДНК, которая хранит генетическую информацию, небольшой РНК, которая её «активирует» и «включает» создание белков, и, собственно, самого белка, который контроллирует все химические реакции.

В ДНК информация хранится в виде последовательностей четырёх видов молекул. Комбинация из трёх таких молекул, или «триплет» кодирует одну из аминокислот. А аминокислоты — это строительные кирпичики, из которых состоят все белки.

Процесс расшифровки информации из ДНК в РНК называется транскрипцией, а процесс создания белка по чертежу РНК — трансляцией.

Можно привести аналогию — в ДНК хранится информация, как в машинном коде. Правда, в природе он не двухзначный, а четырёхзначный. Клеточный механизм сначала переводит последовательность цифр в «букву» (триплет-аминокислота), а потом из них собирается «слово» — белок.
Также, как из 33 букв можно собрать около 150 тысяч разных слов, так и из пары десятков аминокислот можно создать десятки тысяч разных белков.

Но зачем клеткам нужно столько белков?

У любой клетки есть всего одна задача — размножение, то есть создание себе подобных. Все остальные процессы — второстепенные, они нужны лишь для поддержания этого цикла. И если сейчас для работы клетки нужны ДНК, РНК и белки, то 3,5 миллиарда лет назад все эти функции обеспечивала всего лишь одна молекула — РНК.

Приблизительно 3,5 миллиарда лет назад жил LUCA — последний универсальный общий предок. Возможно и не первое живое существо на планете, но первое, у которого есть семейная история. Это организм или популяция организмов, от которых произошли все известные на сегодняшний день виды. В том числе вирусы.

В теории эволюции существует понятие «репликон» — молекула, способная к созданию собственной копии. Как правило, под ней подразумевают молекулы ДНК или РНК. Исторически, первой появилась именно РНК.

На сегодняшний день существует много теорий абиогенеза — возникновения жизни на Земле. Самая популярная, ферум-сульфидная гипотеза, исходит из того, что всё началось в океанских глубинах возле разломов тектонических плит.

Там, под высоким давлением, температурой и воздействием металлов возникли первые органические молекулы. Предполагается, что это был сахар, а точнее — полимер, состоящий из одинаковых фрагментов моносахаридов.

На сегодняшний день самый вероятный кандидат первой органической молекулы — треозо-нуклеиновая кислота. В лабораторных условиях она может воссоздавать моносахарид треозы, то есть себе подобную молекулу.

Треоза — «сестра» рибозы, дезоксирибозы и других моносахаридов. Из рибозы состоит РНК, которая, как известно, может и хранить генетическую информацию, и создавать свои копии и белки.

Каким-то образом первичные РНК собрали вокруг себя капсулу из фосфолипидов, которая спустя много миллионов лет будет полноценной клеточной стенкой. Эта мембрана отделяет клетку от внешней среды, что критически важно для жизнедеятельности.

В последствии, этот первый организм путём эволюции собрал множество «апгрейдов», получив другие внутриклеточные структуры и белки. Но его суть осталась прежней — это молекула РНК (или ДНК), которая копирует сама себя.

Генетический код внутри этой молекулы содержит всю необходимую информацию — что, когда и как копировать, какие белки или другие вспомогательные молекулы построить.

Это характерно для всей жизни, в том числе для вирусов.

Честно говоря, мы не понимаем, что такое вирусы. Известно, что это фрагмент чужого генетического кода. Тот шарик, который мы часто встречаем в поп-культуре, называется вирионом. Он состоит из генетического кода вируса и служебных компонентов, как правило, капсульных белков.

Вирион — всего лишь способ доставки чужой РНК или ДНК в клетку носителя. Его точно нельзя назвать живым — он не проявляет никаких свойств живой материи: не растёт, не размножается, не реагирует на изменения условий среды.

А вот когда этот вирион попадает в клетку — вирус оживает. Делает он это, «обманывая» своего будущего носителя — клетка начинает считать его своим и пускает в себя. Если это ДНК-вирус, он внедряется в генетический аппарат клетки, в её собственную ДНК. РНК-вирус же пропускает этот момент и сразу начинает создавать себе подобные молекулы из ресурсов клетки.

Внутри клетки создаётся копия генетического материала вируса, его капсульные белки, всё это упаковывается в оболочку — формируется новый вирион. В конце цикла тысячи таких новых частичек покидают заражённую клетку и отправляются на поиски здоровых.

Сам вирион не имеет собственных средств передвижения. Он будет путешествовать в воде, с животным-переносчиком или лежать на поверхности, дожидаясь своей жертвы. В природе нет более терпеливого хищника, чем вирус.

Существует несколько гипотез его происхождения, но ни одну из них не подтвердили окончательно. Возможно, это первичные формы жизни, первые дети тех репликонов-РНК. Возможно, это взбунтовавшиеся, дрейфующие гены, которые откололись от своей клетки.

Может быть, они вообще занимают отдельную нишу, и возникли параллельно с клеточной жизнью. В таком случае нам стоит пересмотреть своё определение жизни.

В любом случае, физиология вирусов подчиняется той же общей логике репликации генетического материала, что и другие виды. И точно так же на них действуют законы эволюции.

Часто дарвинизм и эволюцию понимают неправильно. Вопреки распространённому мнению, этот процесс не имеет цели или направления, а происходит по обстоятельствам.

Принято считать, что естественный отбор — что-то сродни собеседованию при приёме на работу. Люди конкурируют, меряются своими навыками и портфолио, а в итоге побеждает сильнейший.

На самом же деле, эволюция больше похожа на лотерею. Никто точно не знает, наступит завтра потепление или похолодание, в моде будет зелёный цвет или синий, случится дождь или нет. Все организмы рождаются с разными чертами, одни из них проходят отбор, другие нет.

Другая популярная аналогия эволюции — языки. Германские, эллинские, славянские — все они произошли от одной праиндоевропейской речи. Они развивались одновременно, в разных условиях и культурах. Нельзя сказать, что какой-то язык более полный или совершенный, все они приспособлены под определённые задачи.

Точно так же происходит эволюция биологических видов. Со всеми организмами происходят мутации — изменения генетического кода. Большинство из них безобидны, например, цвет глаз. Но некоторые из них вызывают серьёзные дефекты, другие — дают преимущества.

ДНК и РНК существуют не в абстрактном пространстве, а в среде с конкретными условиями. Излишняя кислотность, температура, ионизация, радиоционное излучение — почти любой фактор может изменить молекулу РНК и вызвать мутацию.

Но мы, как и другие животные, мутируем редко. Эволюция гоминидов растянулась на долгие эпохи. Нужно несколько миллионов лет, чтобы наш геном изменился хотя бы на 1%.

Для вирусов ситуация выглядит совсем иначе. Их эволюционное древо меняется каждую минуту. Например, в крови человека, заражённого ВИЧ, реплицируется около миллиарда новых частиц вируса в день. Какая-то часть вирионов вируса мутирует, единицы из них приобретают полезные для себя свойства. В итоге, каждый день появляется около 105 новых штаммов.

Поэтому вирусы — источник постоянной головной боли для таксономистов, учёных, которые занимаются систематизацией видов. С другими живыми организмами куда проще — можно относительно точно описать, какие бывают виды жаб и носорогов, и какие варианты генотипов составляют их геном.

С вирусами, которые в течение дня создают миллионы своих изменённых братьев, куда сложнее. Пытаться выбирать и описывать конкретный генотип на примере отдельно взятой частицы — бессмысленное занятие.

Поэтому, в вирусологии принято использовать термин «квазивид» — популяцию родственных организмов с относительно подобным генетическим материалом.

Существует достаточно простой ответ на этот вопрос. Всё дело в иллюзии восприятия.

Это мы, люди, мутируем сравнительно медленно. В ходе эволюции виды начали накапливать всё больше положительных черт, и возникла необходимость их сберечь и защитить от мутаций. Поэтому со временем возникли каскады защитных реакций. Так, кислотность среды можно нейтрализировать буферами, ионы и свободные радикалы связать специальными белками, а повреждённую ДНК восстановить по второй спирали.

Но самый важный механизм защиты от мутаций — это клеточный цикл.

Таким образом наш организм устраняет «больные» и дефектные клетки. А делятся лишь здоровые и полноценные.

А вот в случае с вирусами существует несколько вариантов. Вышеупомянутые ДНК-содержащие вирусы, например, герпеса или гепатита, встраиваются в ДНК клетки. В дальнейшем вспомогательные белки воспринимают чужой генетический материал как собственный, и помогают вирусу копироваться.
Фактически, ДНК-вирусы пользуются всеми преимуществами клеточных организмов.

А вот РНК-вирусы вынуждены использовать собственные белки для сборки вирионов. Их генетический материал остаётся один далеко от ядра клетки, и ничто уже не гарантирует целостность генома.

По этой причине РНК-вирусы мутируют намного чаще. В эту группу, в том числе, входят вирусы кори, гриппа и коронавирус.

К сожалению, это утверждение — это очень упрощённый и неточный взгляд на мутации вирусов. Кроме способа размножения существует ещё множество других важных факторов.

Так, необходимо учитывать законы математики. Чем длиннее РНК вируса, тем выше шанс мутации. Чем больше копий вирионов клетка соберёт за день, тем выше шанс, что в одном из них будет мутация. Рекордсменами считаются вирусы иммунодефицита человека (10^9 вирионов в день) и гепатита С (10^12 вирионов в день).

Некоторые вирусы вообще представляют собой уникальное явление. Например вирус гриппа. Его геном содержится не в одной, а в восьми разных молекулах РНК.

При репликации белки отдельно собирают и упаковывают все восемь молекул в один вирион. Но если клетку поражают два отдельных штамма вируса, существует высокая вероятность, что они случайно обменяются сегментами. Так, штамм, имеющий высокую смертоносность, может получить ещё и незаметность относительно безвредного вируса.

Именно это произошло во время пандемий «свинного» и «птичего» гриппа.

Последний фактор, влияющий на мутации вирусов — это естественный отбор. Рано или поздно иммунная система выработает антитела к вириону вируса, что позволит его найти и уничтожить. Но, если у части популяции мутирует белок на поверхности капсида, то антитела вирус уже не распознают и ему удастся ускользнуть от иммунной системы на какое-то время.

Это напрямую влияет на мутацию вида. Не потому, что иммунная система заставляет вирус активно мутировать. А потому, что уничтожает все нормальные копии вируса.

Именно такая ситуация случилась со штаммом Омикрон SARS-CoV-2, который ощутимо хуже распознаётся имунной системой.

В большинстве случаев мутации почти не влияют на характеристики вируса. Это точечные, совершенно незаметные изменения. Иногда они делают его более незаметным для иммунной системы человека, более смертельным и заразным. Иногда наоборот, приводят к необратимым повреждениям, которые делают вирус бесплодным и уничтожают популяцию.

Учёный Манфред Эйген выдвинул гипотезу о существовании «порога ошибки» (Error Threshold) — частоты мутаций, выше которой наступит вырождение генофонда вирусов.

В эволюционной теории существует механизм под названием «Храповик Мёллера». Вирусы — это бесполые организмы, которые не способны рекомбинировать гены для потомков. Все копии и будущее поколения остаются идентичными друг другу. А значит, все генетические ошибки и дефекты передаются следующим поколениям. Если же частота, а соответственно и количество негативных мутаций, достигнет критического значения, Храповик Мёллера уничтожит популяцию вируса.

Но если вирусы будут мутировать медленно, то они рискуют быть уничтоженными иммунной системой. Поэтому вирусы «вынуждены» постоянно быть на грани максимально возможной частоты мутаций. Существуют даже определенные группы противовирусных препаратов, которые ускоряют деление, увеличивают количество ошибок и уничтожают таким образом популяцию — например, Молнупиравир, подавляющий репликацию некоторых РНК-вирусов.

В эпидемиологии используют два похожих термина, которые часто вызывают путаницу. Дрейф антигенов — это процесс, когда несколько похожих вирусов обмениваются генетической информацией. Когда изменения достигают определённой отметки, появляется новый штамм вируса, который уже не так эффективно подавляется иммунной системой. Если же происходят значительные, радикальные мутации за короткое время, это называется «сдвиг антигенов».

Поскольку большинство представителей популяции вируса и так заметно отличается друг от друга, именно на основе таких глобальных и резких мутаций эпидемиологи объявляют о появлении нового штамма вируса.

Его опасность заключается в том, что он может обладать нетипичными характеристиками — например, против него могут оказаться неэффективны вакцины или он потребует куда более серьёзных карантинных мер.

Возникновение нового штамма предсказать сложно, но возможно. Учитывается климат, влажность, устойчивость к температуре. Если вирус могут переносить животные, тогда контролируются их популяции.

Эпидемиологические центры регулярно мониторят проблемные области, чтобы в краткие сроки заметить очередной сдвиг.

Образ вирусов в популярной культуре полон заблуждений, белых пятен и непонимания их природы. В частности, с этим и связан вопрос «почему вирусы так быстро мутируют?».

В действительности, они мутируют с нормальной скоростью, это просто наша эволюция замедлилась ради сбережения полезных качеств. Новые виды появляются ежесекундно — это мы уже решаем, когда стоит объявить о возникновении нового штамма.

И уж точно не стоит обвинять вирусы в плохом отношении к людям. Мы им безразличны, всё, что их интересует — лишь создание себе подобных, всё так же, как это делали наши общие предки 3,5 миллиарда лет назад. И мутации вирусы не выбирали — это сделала внешняя среда за них.

К тому же, вирусы не всегда несут с собой страдания и смерть. Считается, что 8% нашего ДНК составляют древние вирусы, которые живут уже очень давно с нами в симбиозе. Ещё 40% генетического материала — это гены, имеющие вирусное происхождение.

Они кодируют ферменты, обеспечивают энергетически выгодные циклы или защитные реакции. Например, считается, что наш механизм иммунного ответа на вирусную инфекцию создан самим вирусом. По всей видимости, когда-то одна инфекция «решила», что ей не нужны другие соседи.

Впрочем, сейчас нас в первую очередь волнует, чтобы новый суперзаразный штамм вируса не вызвал очередную пандемию.

Потому когда речь идёт о вирусных инфекциях вроде гриппа и Covid-19, принципиально важно максимально снизить частоту мутаций. А она напрямую зависит от количества частичек вируса.

Самый эффективный способ борьбы с вирусными инфекциями из придуманных — вакцинация. Антитела от вакцины нейтрализируют все частички вируса в кровяном русле, не позволяя ему распространяться.

Естественный отбор предполагает выживание самых приспособленных организмов. И всё это происходит благодаря мутациям — образуются новые последовательности генов, полезные качества сохраняются, вредные отмирают.

Не стоит забывать, что для эволюции мы с вирусами в равных условиях — чей генотип окажется полезнее, тот и выживет. Остаётся надеяться, что в нашей войне с вирусами это будем мы.

#вирусы #коронавирус #разбор