Применение биспецифических антител в профилактике кровотечений у пациентов с гемофилией: механизмы действия и перспективы

Гемофилия А - наследственное заболевание, связанное с дефицитом фактора свёртывания VIII. Традиционная заместительная терапия эффективна, но сопровождается развитием ингибиторов у 25-30 % пациентов, снижая ее результативность. Биспецифические антитела (BsAbs), в частности эмисизумаб, представляют собой перспективную нефакторную терапию, способную заменить функцию активированного FVIII независимо от наличия ингибиторов. В статье рассмотрены молекулярные механизмы действия, результаты клинических испытаний и перспективы развития BsAbs в лечении гемофилии А.

Гемофилия - это группа наследственных коагулопатий, характеризующихся нарушением свёртывания крови в результате дефицита одного из фактора свёртывания. Существуют три основных типа гемофилий:

1. Гемофилия А - дефицит фактора VIII; встречается наиболее часто, около 80-85% всех случаев.

2. Гемофилия B (болезнь Кристмаса) - дефицит фактора IX; составляет около 10-15% случаев.

3. Гемофилия C - дефицит фактора XI; встречается реже и чаще у лиц ашкеназийского происхождения, может передаваться по аутосомно-рецессивному типу.

Гемофилии А и B являются X-сцепленными рецессивными заболеваниями, преимущественно поражающими мужчин, тогда как гемофилия C может проявляться и у женщин.

Наиболее клинически значимыми являются гемофилия A и B. Их лечение традиционно включает заместительную терапию соответствующими факторами свёртывания. Однако развитие ингибиторов к введённым факторам остаётся важной проблемой, особенно при гемофилии А .

Альтернативой факторной терапии являются биспецифические антитела, Эмисизумаб впервые представленный в клинике в 2015 году, продемонстрировал высокую эффективность и безопасность у пациентов с и без ингибиторов к FVIII.

Биспецифические антитела представляют собой инновационный класс биологических агентов, способных одновременно связывать два различных антигена. В контексте гемофилии А наиболее изученными представителем являеся эмисизумаб - рекомбинантное человеческое LgG4 - моноклональное антитело, обладающее биспецифической активностью к активированному фактору IX (FIXa) и фактору X (FX). Такая структура позволяет ему выполнять коферментную функцию, аналогичную FVIIIa, заменяя его в теназном комплексе.

В норме активированный FVIII (FVIIIa) действует как кофактор для FIXa, обеспечивая его связывание с FX и катализ превращения FX в FXa, что является ключевым этапом формирования протромбиназы и, следовательно, тромбина. У пациентов с гемофилией А из-за дефицита или отсутствия FVIII этот путь свёртывания нарушается,что приводит к склонности к спонтанным и продолжительным кровотечениям].

Эмисизумаб имитирует этот процесс, создавая молекулярный мост между FIXa и FX, способствуя активации последнего до FXa даже при полном отсутствии FVIII. При этом, в отличие от FVIIIa, эмисизумаб не требует активации тромбином, что снижает зависимость от инициальной активации каскада свёртывания [2, с.1572]. Кроме того, он обладает высокой стабильностью и пролонгированным периодом полувыведения (около 28 дней), что обеспечивает возможность его подкожного введения с частотой один раз в неделю, раз в две недели или даже раз в четыре недели.

Следует отметить,что уникальная структура эмисизумаба обуславливает его неспецифичность к другим компонентам свёртывания, включая отсутствие взаимодействия с ингибиторами FVIII, что делает его особенно ценным у пациентов с уже развившейся ингибиторной формой заболевания [3, с. 809-811]. Благодаря этим характеристикам, эмисизумаб обеспечивает эффективное восстановление гемостатической функции у широкого круга пациентов, независимо от наличия ингибиторов к FVIII.

Результат многоцентровых клинических исследований серии HAVEN подтвердили высокую эффективность эмисизумаба:

1. HAVEN 1: у пациентов с ингибиторами к FVIII годовая частота крвотечений (ABR) снизилась на 87% по сравнению с отсутствием профилактики.

2. HAVEN 2: у детей с ингибиторами наблюдалось почти полное устранение кровотечений.

3. HAVEN 3 и 4: у пациентов без ингибиторов эмисизумаб продемонстрировал сопоставимую или лучшую эффективность по сравнению с профиликтирой FVIII. Наиболее частые побочные эффекты включают реакции на месте инъекции, головную боль и утомляемость. В редких случаях, при сочетании с активированными протромбиновыми комплексом (aPCC), могут возникать тромботические осложнения, что требует осторожности при лечении острых кровотечений. Ведутся исследования новых молекул, таких как Mim8, обладающих повышенной аффиностью и потенциальной возможностью ежемесячного введения. Также рассматриваются подходы к созданию триспецифических антител и комбинированных схем с генотерапией.

Биспецифические антитела, особенно эмисизумаб, продемонстрировал значительное снижение частоты кровотечений и улучшение качества жизни пациентов с гемофилией А. Их применение представляет собой эффективную стратегию как для пациентов с ингибиторами, так и без них. Развитие новых форм BsAbs открывает путь к более безопасной и удобной терапии.