Сюжет игры развивается сразу после событий игры Marvel’s Spider-Man. Поэтому, если вы не играли в первую часть, к этой игре притрагиваться смысла нет. Если коротко, Майлз только начинает осваивать свои способности, и Питер ему в этом помогает, но решает уехать в небольшой отпуск с Эм-Джей, надеясь, что все будет спокойно, и оставляет Майлза за стар…